白血病的診斷與分型(一)

一、白血病診斷與分型及其相關(guān)技術(shù)概述

白血病是一組造血干/祖細(xì)胞惡變導(dǎo)致分化阻滯、凋亡障礙的異質(zhì)性惡性腫瘤性疾病。絕大多數(shù)表現(xiàn)為骨髓(BM)和/或血液(PB)中的惡性造血系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)細(xì)胞增加。

為了能指導(dǎo)臨床及科研，疾病的分型應(yīng)有較好的重復(fù)性，并能反映疾病亞型的生物學(xué)及臨床特征，幫助判斷預(yù)后，指導(dǎo)制定治療方案及治療策略，監(jiān)測療效，確定停止治療的時機(jī)。正常時所有的血細(xì)胞，如粒、單核、紅、淋巴細(xì)胞，以及血小板均來自BM的造血干細(xì)胞(HSC)。不同型白血病是造血干/祖細(xì)胞分化受阻于不同階段的結(jié)果，具有與正常造血細(xì)胞相對應(yīng)的形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫學(xué)表型特征。但與正常細(xì)胞相比，有一些特征發(fā)生異常，以這些特征為依據(jù)，我們可以對白血病進(jìn)行診斷及分型。

根據(jù)白血病細(xì)胞分化受阻的成熟階段及病程將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血病細(xì)胞分化阻滯在較早階段，故大部分細(xì)胞為原始細(xì)胞或異常早幼粒細(xì)胞，而慢性白血病細(xì)胞具有較大程度的分化成熟能力，大部分細(xì)胞為形態(tài)較正常的成熟細(xì)胞。根據(jù)白血病細(xì)胞的系列來源將其分為髓系及淋巴細(xì)胞系兩大類，前者包括紅、粒、單核、巨核細(xì)胞系白血病，后者包括T、B淋巴細(xì)胞系白血病。

光鏡及電鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)染色是白血病診斷與分型的基礎(chǔ)方法。1976年，法、美、英三國的專家組成了FAB白血病分型協(xié)作組，提出了急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型意見(Bennett等，1976)，以后進(jìn)行了多次修改補(bǔ)充(Bennett等，1991，1985a，1985b，1981，1980)。FAB的分型簡單，易于在基層單位推廣。但尚存在較多的不完善之處：其重復(fù)性較差，只有60%～70%，對預(yù)后判斷、療效監(jiān)測、指導(dǎo)治療的價值也不太大。隨著免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，甚至對疾病發(fā)病原因更深入的了解，發(fā)現(xiàn)綜合多種方法對白血病進(jìn)行診斷和分型重復(fù)性更好、更客觀，且更能反映疾病亞型的生物學(xué)及臨床特征，能更好地幫助判斷預(yù)后，指導(dǎo)制定治療方案及策略，監(jiān)測療效。

從1995年開始，衛(wèi)生組織(WHO)成立了一個指導(dǎo)委員會，提出惡性血液及淋巴系統(tǒng)疾病的統(tǒng)一診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)，分別于2001年、2004年、2008年修訂。白血病診斷與分型進(jìn)入了整合診斷與分型的時代。WHO提出，在患者初次就診時，只要條件許可，盡可能給患者進(jìn)行全面的檢查評估，除了全面病史、體格檢查、生化、三大常規(guī)、按病情所需進(jìn)行的其它檢查外，特別要進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)與分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)，甚至病原學(xué)的檢測。

形態(tài)學(xué)分型技術(shù)包括以下兩方面，不同白血病原始細(xì)胞的形態(tài)和細(xì)胞化學(xué)染色見表1-1。(1)對PB涂片、BM穿刺液涂片，用瑞氏-姬姆薩或梅-格瑞-姬姆薩(May-Grunwald-Giemsa)染色后在光鏡下觀察形態(tài)。為了減少誤差，WHO(2008)要求觀察>；500個骨髓細(xì)胞，>；200個血液細(xì)胞，還需要觀察多張涂片的細(xì)胞來綜合報告。多種細(xì)胞化學(xué)染色反應(yīng)也可幫助鑒別不同系列來源或不同成熟階段的細(xì)胞。對特殊患者甚至用電鏡觀察其超微結(jié)構(gòu)及其細(xì)胞化學(xué)染色反應(yīng)，一些光鏡下陰性的細(xì)胞在電鏡下可能陽性；不同細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)染色反應(yīng)不同，如髓過氧化酶(MPO)在原粒細(xì)胞的A顆粒粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和核膜均為陽性；血小板MPO(PPO)在原巨核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜呈陽性，而高爾基體及顆粒陰性。(2)對BM活檢切片經(jīng)不同染色后觀察。骨髓活檢病理檢查有以下方面的特殊作用：能更好地反映骨髓細(xì)胞的增生程度、細(xì)胞在組織結(jié)構(gòu)中的定位、造血細(xì)胞的比例及成熟度、基質(zhì)情況、是否合并纖維化，組織結(jié)構(gòu)是否被破壞，活檢標(biāo)本尚可用于IHC檢測。如果由于骨髓干抽等原因不能獲得骨髓涂片，還應(yīng)用骨髓活檢標(biāo)本印片觀察細(xì)胞形態(tài)。對于有骨髓纖維化、骨髓穿刺困難的患者，骨髓活檢尤其重要。

免疫學(xué)分型主要包括免疫組織化學(xué)染色技術(shù)(IHC)、流式細(xì)胞分析技術(shù)(FCM)。采用不同染料或熒光染料標(biāo)記的單克隆抗體(mAb)對細(xì)胞懸液、細(xì)胞涂片或BM組織切片進(jìn)行染色，然后在流式細(xì)胞儀或熒光顯微鏡或光鏡下觀察細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的抗原標(biāo)記。一般說來，白血病細(xì)胞與正常造血細(xì)胞的抗原標(biāo)志相近。由于不同成熟階段和不同系列來源的細(xì)胞表達(dá)不同的抗原標(biāo)志，因此分析白血病細(xì)胞的抗原標(biāo)志比形態(tài)學(xué)方法更易區(qū)分惡性細(xì)胞的系列來源及成熟階段。由于白血病細(xì)胞與正常造血細(xì)胞不同，有抗原表達(dá)紊亂、或紊亂分布的現(xiàn)象，因此免疫分型比細(xì)胞形態(tài)更易幫助鑒別細(xì)胞的良惡性，特別是對細(xì)胞形態(tài)較正常的外周(或成熟)的白血病。免疫學(xué)標(biāo)志分析結(jié)合細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)染色方法，可將90-99%的急性髓性白血病(AML)與急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)區(qū)分開來(SecondMIC，1988)，重復(fù)性可提高至99%。一些白血病，尤其是多系列白血病、微分化型白血病的診斷在很大程度上依賴免疫分型技術(shù)。通過組合分析多種標(biāo)志的表達(dá)、強(qiáng)弱、是否紊亂等，F(xiàn)CM可幫助確立監(jiān)測殘留白血病(MRD)的標(biāo)志，用FCM監(jiān)測MRD的敏感性可達(dá)10-3~10-4。由于一些單克隆抗體(如抗CD20、CD52、CD33、CD19、CD22等的單抗)已經(jīng)分別用于臨床治療這些抗原陽性的白血病，所以免疫分型還可以幫助指導(dǎo)單克隆抗體為基礎(chǔ)的靶向治療。有些免疫標(biāo)志陽性的白血病預(yù)后不好(如CD34+CD56+的AML預(yù)后不好)，因此免疫分型尚有一定的預(yù)后意義。因為很多免疫標(biāo)志在正常細(xì)胞上也存在，因此進(jìn)行白血病免疫分型時應(yīng)該確定免疫標(biāo)志在白血病細(xì)胞上，而不是簡單地根據(jù)某一免疫標(biāo)志的陽性細(xì)胞&ge；20%。例如，當(dāng)原始白血病細(xì)胞只有20%，而正常粒細(xì)胞高達(dá)&ge；50%時，此時根據(jù)粒細(xì)胞標(biāo)志細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的50%就診斷急性粒細(xì)胞白血病是完全錯誤的。

染色體分析(細(xì)胞遺傳學(xué)分析)具有獨(dú)立的預(yù)后及指導(dǎo)治療的價值。如t(15；17)僅見于急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)，對全反式維甲酸(ATRA)、砷劑及蒽環(huán)類藥物治療的療效好，其治愈率可達(dá)70-96%。而t(11；17)的APL對ATRA及砷劑的療效就不如t(15；17)者好。有t(9；22)染色體異常的ALL預(yù)后差，用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)療效好等。染色體分析對的優(yōu)點是可同時發(fā)現(xiàn)多種染色體異常；缺點是不太敏感、需要細(xì)胞活性好、白血病細(xì)胞要分裂才能反映其染色體異常，一些微小的染色體異常很難檢測出來，需要分析人員有豐富的經(jīng)驗。因此用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的顯帶和核型分析技術(shù)，容易漏檢或錯誤判斷一些染色體異常。熒光標(biāo)記不同染色體或基因片段探針的原位雜交技術(shù)(FISH)可以檢測很微小的異常，可以檢測不分裂的細(xì)胞，分析的細(xì)胞數(shù)目明顯比染色體核型分析多，因此大大增加了染色體分析的敏感性和準(zhǔn)確性。但是FISH技術(shù)使用的探針較昂貴，一次只能檢測一種或數(shù)種異常，同時檢測23對染色體的探針目前還很難常規(guī)用于臨床診斷，因此，目前FISH主要用幾種常見的異常染色體組合探針來診斷常見的染色體異常白血病，更多用于監(jiān)測治療后的MRD，其敏感性可達(dá)10-3。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，在白血病患者發(fā)現(xiàn)越來越多的融合基因或基因突變。一般來說，白血病融合基因是由染色體移位引起，如t(15；17)產(chǎn)生PML-RARA融合基因，但有時染色體異常為隱匿性異常，用常規(guī)的染色體核型分析技術(shù)檢測不出異常染色體，但用分子生物學(xué)方法能檢測出相應(yīng)的融合基因，它們的生物學(xué)特性是一樣的。比如我們發(fā)現(xiàn)染色體正常但BCR-ABL陽性的ALL，與t(9；22)異常的ALL一樣對格列衛(wèi)治療有效；染色體正常但PML-RARA基因陽性的APL同樣對全反式維甲酸及砷劑治療有效等。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種基因與白血病有關(guān)。多重巢氏PCR及基因芯片技術(shù)可快速檢測數(shù)百種白血病基因，這些基因可以幫助白血病的分型、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療和監(jiān)測MRD。用基因擴(kuò)增方法監(jiān)測MRD，其敏感性可達(dá)10-4～10-6，是目前監(jiān)測MRD敏感的指標(biāo)。由于染色體和/或基因的獨(dú)特價值，WHO分型系統(tǒng)把特殊染色體和/或基因異常的白血病獨(dú)立分型，大大增加了它們的地位。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，病原感染與某些類型的白血病有關(guān)，如成人T淋巴細(xì)胞白血病病毒(HTLV)與成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)有關(guān)，EB病毒(EBV)與淋巴系統(tǒng)白血病有關(guān)。而這些病原相關(guān)的白血病與臨床預(yù)后及治療選擇都相關(guān)。因此病原檢測也可能作為白血病(或惡性PB病)的分型指標(biāo)之一。

由于目前FAB分型仍是基層醫(yī)院常用的分型標(biāo)準(zhǔn)，而2008年WHO分型是新的分型標(biāo)準(zhǔn)，故在本書中僅介紹這兩種分型標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，WHO已經(jīng)將惡性血液系統(tǒng)腫瘤分成了髓系、淋巴細(xì)胞系等幾大類，統(tǒng)稱為惡性血液及淋巴系統(tǒng)腫瘤，因為一些淋巴瘤、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、骨髓增生異常綜合征(MDS)等與白血病只有微小的差異，如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(LBL)與急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)與小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、MDS與一些急性白血病等的生物學(xué)特征非常相似，它們的區(qū)分僅僅是根據(jù)惡性細(xì)胞在骨髓和/或血液的比例來確定。因此好全面了解WHO對惡性血液及淋巴系統(tǒng)疾病的全面分型(詳見附件)。由于本書主要介紹白血病，故以下僅介紹白血病的診斷與分型。

二、白血病的診斷步驟在診斷白血病時，我們重要的是要注意回答以下幾方面的問題。

(一)是正常細(xì)胞還是白血病細(xì)胞?急性白血病特征是造血前體細(xì)胞明顯增加，表現(xiàn)為原始細(xì)胞大量增加，良惡性細(xì)胞較容易鑒別，因為正常人BM的原始細(xì)胞一般<；2%，在PB幾乎不能發(fā)現(xiàn)。所以診斷急性白血病的主要標(biāo)準(zhǔn)是BM和/或PB中原始細(xì)胞比例。但是僅通過觀察細(xì)胞形態(tài)來鑒別原始細(xì)胞，僅憑原始細(xì)胞多少來判斷急性白血病可能會導(dǎo)致誤診。有時候形態(tài)學(xué)觀察到的原始或幼稚淋巴細(xì)胞可能為正常反應(yīng)性增生的原始細(xì)胞，一些患者在感染或細(xì)胞因子治療后，尤其是在兒童患者，正常原始細(xì)胞可能升高；一些形態(tài)符合原始或幼稚細(xì)胞特征的細(xì)胞不是真正的原始細(xì)胞，而是成熟的細(xì)胞。相反，有時形態(tài)學(xué)不像原始細(xì)胞，而實際上為惡性造血前體細(xì)胞。慢性白血病以BM和/或PB中成熟血液系統(tǒng)細(xì)胞增加為主要表現(xiàn)，雖然一些細(xì)胞的形態(tài)有異常，但大多數(shù)很難僅憑形態(tài)學(xué)將良惡性細(xì)胞區(qū)分開來。因此鑒別良惡性細(xì)胞需要結(jié)合多種方法。1、形態(tài)學(xué)及病理方法原始細(xì)胞在BM、PB或其它部位明顯增加是急性白血病的特征。細(xì)胞體積增大，多種核畸形，核胞發(fā)育失衡，胞漿含Auer小體、顆粒過多或過少；細(xì)胞在骨髓或其它組織定位異常、破壞正常組織結(jié)構(gòu)等。胞漿Auer小體是惡性髓系細(xì)胞的特征。2、免疫學(xué)方法(1)細(xì)胞上抗原表達(dá)異常雖然惡性造血或淋巴系統(tǒng)細(xì)胞的抗原與正常細(xì)胞表達(dá)相近，很少有惡性細(xì)胞特異的抗原標(biāo)志，但是惡性細(xì)胞的抗原表達(dá)紊亂，表現(xiàn)為：一種系列的細(xì)胞表達(dá)另一系列細(xì)胞的抗原；發(fā)育早期與晚期的抗原同時表達(dá)；本應(yīng)表達(dá)的抗原缺失；抗原表達(dá)過強(qiáng)或過弱；罕見標(biāo)志的細(xì)胞明顯增多；在血液或其它外周器官中大量細(xì)胞上表達(dá)僅在胸腺或前體細(xì)胞上表達(dá)的抗原；細(xì)胞大小或細(xì)胞顆粒多少變化等。惡性B細(xì)胞抗原異常表達(dá)包括：一些非B細(xì)胞系列的標(biāo)志如CD13、CD15、CD33、CD117、CD2、CD5、CD7、CD56與B細(xì)胞抗原如CD19、CD20、CD22、CD79a、細(xì)胞內(nèi)或膜表面免疫球蛋白(Ig)共表達(dá)，而在正常B淋巴細(xì)胞上不表達(dá)；一些泛B抗原丟失；細(xì)胞增大導(dǎo)致前向角(FSC)變大，細(xì)胞內(nèi)顆粒增多導(dǎo)致側(cè)向角(SSC)增高；CD45比正常成熟淋巴細(xì)胞明顯增強(qiáng)或減弱等。除了以上惡性B細(xì)胞的共性外，B-ALL常見的抗原異常表達(dá)是CD45、CD38、TdT表達(dá)缺乏或很弱；CD10、CD19、CD34表達(dá)是正常細(xì)胞的10倍。惡性T細(xì)胞抗原異常表達(dá)包括：大多數(shù)僅表達(dá)表達(dá)CD4或CD8，或CD4+和CD8+共表達(dá)，或CD3+的細(xì)胞不表達(dá)CD4及CD8；常常丟失一些泛T抗原CD2、CD3、CD5、CD7，或表達(dá)明顯減弱；一些非T細(xì)胞系列的標(biāo)志如CD13、CD15、CD33、CD117、CD56、CD19、CD79a與以上泛T細(xì)胞抗原共表達(dá)；CD45比正常成熟淋巴細(xì)胞明顯增強(qiáng)或減弱；FSC、SSC增大。除了以上惡性T細(xì)胞的共性外，T-ALL常見的抗原異常表達(dá)是cCD3和TdT共表達(dá)，或cCD3與34共表達(dá)，CD1a與CD34及其它泛T細(xì)胞標(biāo)志共表達(dá)。惡性髓系細(xì)胞抗原異常表達(dá)包括：一些非髓系的抗原如CD2、CD5、CD7、CD56、CD19、CD79a等與髓系抗原共表達(dá)；早期細(xì)胞的抗原與晚期細(xì)胞抗原共表達(dá)，如CD34與CD11b或CD14或CD15等共表達(dá)；丟失本應(yīng)該表達(dá)的抗原，如在單核細(xì)胞上丟失CD14、CD33，在粒細(xì)胞上丟失Dr，原始細(xì)胞CD45dim或陰性等；CD34、CD117等抗原過度表達(dá)；FSC、SSC異常增大或SSC異?？s小。(2)B細(xì)胞的克隆性分析由于大多數(shù)外周(成熟)B細(xì)胞的胞漿內(nèi)或細(xì)胞膜表面表達(dá)免疫球蛋白(Ig)，其輕鏈為&kappa；(kappa)或&lambda；(lambda)，正常B細(xì)胞上表達(dá)&kappa；與&lambda；的細(xì)胞數(shù)量比例為3:2。當(dāng)某一群惡性B淋巴細(xì)胞增生時，細(xì)胞僅表達(dá)&kappa；或&lambda；(單克隆性)；而反應(yīng)性增生或良性B淋巴細(xì)胞表達(dá)&kappa；與&lambda；的細(xì)胞數(shù)量比例為正常(多克隆性)。因此通過檢測表達(dá)&kappa；或&lambda；細(xì)胞的B細(xì)胞比例，可以了解細(xì)胞是否為單克隆增生的B細(xì)胞。當(dāng)某一群細(xì)胞中表達(dá)&kappa；與&lambda；的細(xì)胞數(shù)量比例>；4:1，或<；1:2時，考慮為單克隆增生。圖3-2顯示了正常與惡性成熟B細(xì)胞的&kappa；與&lambda；的特點。用FCM檢測快速簡便，且容易定位于不同類型的細(xì)胞，已被常規(guī)用于成熟B細(xì)胞的克隆性分析。(1)T淋巴細(xì)胞的克隆性分析大多數(shù)成熟T細(xì)胞表面表達(dá)T細(xì)胞抗原受體(TCR)&alpha；/&beta；鏈，其V&beta；區(qū)具有多表位的抗原，不同個體該區(qū)的抗原有較大的多態(tài)性。目前用單抗可識別TCRV&beta；家族的多個表位的抗原，表達(dá)不同表位抗原的T細(xì)胞比例有一定范圍，如某一表位陽性細(xì)胞明顯增加，而其它表位陽性細(xì)胞明顯減少，要考慮為克隆性T細(xì)胞疾病(圖1-4顯示患者TCR&alpha；/&beta；鏈V&beta；區(qū)的某一表位細(xì)胞明顯增加，提示存在惡性T細(xì)胞)。目前用TCR-V&beta；家族的抗體對70%以上的惡性成熟T細(xì)胞疾病可確定其克隆性，但抗體多，檢測費(fèi)用高，難以普及，目前已基本被TCR基因克隆性重排檢測替代，后者便宜。(1)細(xì)胞DNA濃度或細(xì)胞增殖周期分析惡性淋巴細(xì)胞由于染色體丟失或過多，F(xiàn)CM分析DNA的含量可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞為亞二倍體、正?；虺扼w，從而幫助判斷細(xì)胞的良惡性。FCM可同時標(biāo)記免疫抗原及DNA，因此可選擇不同標(biāo)記的細(xì)胞來分析DNA濃度。通過對DNA及增殖抗原的分析，可以了解惡性細(xì)胞處于周期的比例，從而幫助判斷惡性淋巴細(xì)胞的惡性程度。增殖周期多的細(xì)胞進(jìn)展快，增殖周期少的惡性程度低。3、染色體分析如檢測出染色體異常，且排除體質(zhì)性或遺傳性異常，應(yīng)高度考慮為惡性血液或淋巴系統(tǒng)細(xì)胞。4、基因分析白血病常有因染色體易位導(dǎo)致的特有融合基因或基因突變，據(jù)此可鑒別良惡性細(xì)胞。因為干細(xì)胞向淋巴細(xì)胞分化過程中，TCR和IgH基因的可變區(qū)(V)和結(jié)合區(qū)(J)基因會發(fā)生重排，即兩個距離很遠(yuǎn)的片段重新排列在一起，形成新片段，所以免疫球蛋白重鏈(IgH)及T細(xì)胞受體(TCR)基因重排技術(shù)可幫助鑒別淋巴細(xì)胞是否為單克隆性增生。每個淋巴細(xì)胞都有各自的序列不同的TCR或/和IgH片段。白血病淋巴細(xì)胞增殖呈單克隆性，故如果只檢測出一種基因重排片段就考慮為單克隆性(圖1-5)。臨床醫(yī)生往往把IgH重排當(dāng)作惡性B細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志，而把TCR&gamma；，TCR&delta；重排當(dāng)作惡性T細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志，但I(xiàn)gH、TCR&gamma；、TCR&delta；重排并無系列特異性特征。偶然在AML患者亦可檢測到IgH和TCR基因的克隆性重排，即序列失真現(xiàn)象。有時一些非惡性疾病也可能檢測到IgH和TCR基因的克隆性重排，尤其是TCR基因重排，如EB病毒感染、移植后使用免疫抑制劑及一些皮膚T細(xì)胞良性增殖。檢測使用的標(biāo)本太少也可能導(dǎo)致克隆性重排的假象。診斷時應(yīng)仔細(xì)分析。

(二)是急性(前體)白血病還是慢性(或成熟、或外周)白血病?1、急性白血病的診斷急性白血病又被稱為前體細(xì)胞白血病，以BM和/或PB中原始細(xì)胞增多為主要特征，白血病原始細(xì)胞除了有形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)染色特征外，尚須具有前體細(xì)胞的免疫標(biāo)志，造血前體細(xì)胞的共同標(biāo)志是CD34+、TDT+、CD45弱陽性(dim)或陰性，髓系前體細(xì)胞為CD117+、CD64+/CD14-，B系前體細(xì)胞表達(dá)CD10(尚需結(jié)合其它)，T系前體細(xì)胞CD99+、CD1a+；且有免疫標(biāo)志異常表達(dá)現(xiàn)象。一般來說，急性白血病起病急，數(shù)天至數(shù)十天起病，常常有血液中紅細(xì)胞、血小板、正常中性粒減少以及由此引起的臨床表現(xiàn)，如貧血、出血、發(fā)熱等。